HÄMATOLOGISCH ONKOLOGISCHER SCHWERPUNKT
Dres. Müller-Hagen | Bertram | Kollegen

Studienphasen und Studienmethoden: Erklärungen der Begriffe

Kann ein normaler Mensch wissen, was es mit Placebokontrolle, was mit Randomisierung auf sich hat? Natürlich nicht - und daher hier ein wenig mehr zum Thema Studienphasen und Studienmethoden und insbesondere zum Thema Verblindung. Es geht um:

  • Phase I - Toxizitätstest
  • Phase II - Wirksamkeitstest
  • Phase III - Vergleich mit bewährten Methoden
  • Phase IV -– NIS / nicht interventionelle Studie (Anwendungsbeobachtung)
  • Studienmethode „Randomisierte Studie“
  • Studienmethode Stratifizierung
  • Methode der Placebo-Kontrolle
  • Prinzip der Blindstudie
  • Eine Stufe weiter: Doppelblindstudie
  • Noch blinder: „double blind double dummy“
  • Studiengröße: Multicenterstudien

Phase I - Toxizitätstest

Die Giftwirkung und die Verträglichkeit einer neuen Substanz, ihre maximal verträgliche Dosis wird an wenigen Probanden überprüft. In der Regel sind es 10-30 Teilnehmer. In sogenannten "Pilotstudien" sind es manchmal weniger. Phase-I-Studien werden in der Regel solchen Patienten angeboten, für die man keinerlei bewährte Behandlungsmöglichkeiten mehr hat. Es muss aber zumindest eine gewisse Chance bestehen, dass das zu prüfende Medikament einen Nutzen hat. In Phase-I-Studien wird immer der Wirkstoff gegeben, nie ein Scheinmedikament. Wir nehmen nicht an solchen Studien teil. Meist müssen sie stationär durchgeführt werden. Wir arbeiten aber mit universitären Einrichtungen zusammen, die solche Angebote machen.

Phase II - Wirksamkeitstest

Erwünschte und unerwünschte Wirkungen, die Art der Anwendung und die optimale Dosis über einen längeren Zeitraum werden an einer größeren Gruppe von Patienten mit meist fortgeschritteneren Tumorerkrankungen getestet. Phase II kann erst durchgeführt werden, wenn Ergebnisse aus Phase I erlauben, Dosis und Umfang von Nebenwirkungen abzuschätzen. In Phase II kommt es auch darauf an, genauere Daten über die (erwünschte) Wirkung zu erfassen.

Phase III - Vergleich mit bewährten Methoden

Die Wirkung einer neuen Substanz wird bei einer großen Zahl von Patienten (Größenordnung häufig mehrere Hundert, nicht selten aus mehreren Ländern) mit der Wirkung des bisher bewährtesten Verfahrens verglichen. Ziel ist, festzustellen, ob der neue Wirkstoff besser, mindestens nicht schlechter wirksam ist. Meist geht es dabei um die Frage, ob mehr Patienten damit geheilt werden können, ob sie mindestens länger leben, oder vielleicht (nur) ob die Zeitspanne bis zum Wirkverlust länger ist. Oder ob der Wirkstoff vielleicht in Hinblick auf Nebenwirkungen oder Spätfolgen oder Art der Anwendung Vorteile bietet. Bevorzugt nehmen wir an solchen Studien teil, bitten also unsere jeweils in Frage kommenden Patienten, sich in einem solchen Rahmen behandeln zu lassen.

Phase IV -– NIS / nicht interventionelle Studie (Anwendungsbeobachtung)

Der Gesetzgeber will, dass sich der Pharmazeutische Unternehmer auch nach der Zulassung einen Überblick verschafft, wie sich unter "Alltagsbedingungen" das Spektrum von erwünschten und unerwünschten Wirkungen seines Medikaments darstellt. Nur so sind selten auftretende Effekte überhaupt erfassbar. Wir dokumentieren solche Effekte.

Studienmethode „Randomisierte Studie“

Patienten mit vergleichbaren Merkmalen und Krankheitssituationen werden nach dem Zufallsprinzip (Englisch: "at random") in mindestens zwei Gruppen aufgeteilt. Eine Gruppe erhält die zu prüfende Substanz (die experimentelle Vorgehensweise), die andere ist die Kontrollgruppe und erhält beispielsweie die bewährte Therapie - wenn es eine gibt. Phase-III-Studien sind randomisiert. Wichtig: Die Randomisierung, also der Vorgang der Zuordnung eines Vorgehens zu einem Patienten, erfolgt automatisiert und weder der Patient, noch der behandelnde Arzt können das beeinflussen.

Studienmethode Stratifizierung

Damit Ergebnisse aus miteinander verglichenen Gruppen auch tatsächlich vergleichbar sind, muss dafür gesorgt werden, dass in den verglichenen Gruppen die Einflussfaktoren in ähnlicher Weise wirken, von denen man schon weiß. Man muss also die Aufteilung der Studienteilnehmer in die Gruppen bei der Randomisierung nicht ganz dem Zufall überlassen, sondern gleichzeitig für eine gleichmäßige Aufteilung sorgen und anhand bekannter Einflussfaktoren Vorgaben machen. Wichtige Kriterien sind: Altersgruppen, Geschlecht, Ausmaß früherer Behandlungsversuche, aber auch Rasse (Kaukasier, Schwarze, Asiaten haben angeborene Unterschiede in ihrer Enzymausstattung). Beispiel: Wenn bekannt ist, dass Frauen ein Medikament in ihrem Stoffwechsel rascher abbauen, muss dafür gesorgt sein, dass etwa gleich viele Frauen die Prüfsubstanz erhalten wie die herkömmliche Behandlung. Hätte man zugelassen, dass zufällig die zu prüfende Substanz fast nur Frauen, aber die herkömmliche Medikation fast nur Männern gegeben worden wäre, wäre zu befürchten, dass die Ergebnisse wertlos sind. Man könnte dann nämlich nicht wissen, ob Wirksamkeitsunterschiede durch unterschiedlichen Stoffwechsel oder durch echte Unterschiede in der Effektivität der Medikamente verursacht wären.

Methode der Placebo-Kontrolle

Die Kontrollgruppe erhält ein Scheinmedikament. Dieses Vorgehen ist bei Krebstherapien nur dann erlaubt, wenn man in einer Prüfsituation normalerweise überhaupt nicht behandeln würde. Dann erhält ein Teil der Behandelten kein Medikament (aber vielleicht wirkt der sogenannte Placebo-Effekt), der andere Teil erhält die zu prüfende neue Behandlung zum Vergleich. Manchmal wird es auch so gemacht, dass Standardtherapie + Placebo verglichen wird mit Standardtherapie + Prüfsubstanz. Das mag eleganter sein, weil niemand unbehandelt bleibt. Andererseits kommt man mit der Deutung von erwünschten und unerwünschten Wirkungen in Schwierigkeiten, weil die ja entweder der Prüfsubstanz oder der Standardtherapie geschuldet sein können.

Prinzip der Blindstudie

Die Verblindung betrifft die Sicht des Patienten auf die Behandlung. "Blind" bedeutet, dass der Behandelte nicht erfährt, womit er behandelt wird - Medikament oder Scheinmedikament, bewährtes oder zu prüfendes neues Medikament, tatsächlicher oder Scheineingriff. Die hinter so gemachten Untersuchungen stehende Frage lautet: "ist es besser, abzuwarten oder mit der zu prüfenden Methode zu behandeln, ist es besser, die alte oder die neue Methode anzuwenden"? Es geht also um den Vergleich, um ein besser oder schlechter, nicht einfach um die Beschreibung einer durchschnittlichen Wirkung.

Um Verzerrungen der Ergebnisse auszuschließen, welche nicht durch das Prüfmedikament oder den Eingriff, sondern durch Erwartungen und Hoffnungen zustande kommen, erfährt der Patient nicht, ob er nach Standard oder mit der zu prüfenden Intervention behandelt wird. Übrigens: Auch der Nutzen großer OPs wurde schon so überprüft: einem Teil der Patienten wurde nur die Haut aufgeschnitten und gleich wieder genäht, der andere "richtig" operiert. Wir reden hier aber über Medikamente.

Eine Stufe weiter: Doppelblindstudie

Zwar ermöglicht die Blindstudie, Effekte zu vermeiden, die im Patienten selbst entstehen. Es kann aber sein, dass erhebliche Verfälschungen durch Suggestion eintreten, wenn der behandelnde Arzt weiß, ob Scheinmedikament oder Prüfsubstanz gegeben wurde. Um zusätzlich Verzerrungen der Ergebnisse zu vermeiden, die durch Erwartungen der Behandler (positiver Placebo-Effekt und unwillkürlich verfälschte Beurteilung der Ergebnisse) zustande kommen, erfahren weder Patient noch Arzt, ob mit einem Scheinmedikament oder der Prüfsubstanz behandelt wird.

Noch blinder: „double blind double dummy“

Wenn beispielsweise neue Nasentropfen mit Standardwirkstoff als Tablette verglichen werden sollen, wird es noch komplizierter. Die Standardtherapie besteht aus Wirkstoff-Tablette und Placebo-Nasentropfen, die Prüftherapie aus Placebo-Tablette und Wirkstoff-Nasentropfen = Prüfsubstanz. Eigentlich klar: Würden nicht beide Gruppen beide Darreichungsformen erhalten, wäre sofort die Verblindung unmöglich: Eigentlich immer, wenn nicht nur eine Wirksubstanz, sondern auch ihre Darreichungsform beforscht werden soll, gilt: Double dummy“ besagt, dass in jeder Gruppe ein Placebo verabreicht wird. Double blind ist klar: nur in der Studienzentrale liegt die Information vor, was wo drin war; Patient und Prüfarzt wissen es nicht.

Studiengröße: Multicenterstudien

Dieser Begriff bezeichnet zunächst Untersuchungen, die in mehreren Einrichtungen (Praxen, Kliniken, Universitäten) parallel durchgeführt werden. Die Mehrzahl größerer Studien sind Multicenterstudien. Es steckt nämlich mehr darin: Erfahrungsgemäß sind in monozentrischen Studien (also in denen, die an nur einer Institution durchgeführt werden) die Ergebnisse besser, als die, die sich ergeben, wenn andere Einrichtungen das Vorgehen bei sich nachprüfen. Vermutlich hängt das mit Auswahleffekten zusammen: die Patienten, an denen das gute Ergebnis gezeigt wurde, sind nicht repräsentativ für den „normalen“ Patienten, dem die vermeintlich neue bessere Behandlung andernorts in der Folge angeboten wird. Dann kann man die Vorgehensweise aber auch nicht auf andere Einrichtungen übertragen und solche Forschungsergebnisse sind wenig alltagstauglich. Die Studien, an denen wir teilnehmen, sind sämtlich multizentrisch.

Multizentrizität stellt nicht nur eine Sicherung gegen fehlende Anwendbarkeit in der Breite dar, es ermöglicht nicht nur, große Zahlen von Patienten zu untersuchen. Es kann vielmehr auch gerade dort die Zusammenarbeit besonders vieler Einrichtungen gefordert sein, wo nur eine kleine Zahl von Patienten in Frage kommt, und die muss man erstmal finden: Wenn ein Tumorleiden durch sehr spezielle Eigenschaften gekennzeichnet sein muss, damit ein Testmedikament wirken kann, müssen sehr viele potentielle Studienteilnehmer daraufhin überprüft werden - und das gelingt nur gemeinsam.